1978年全球第一例試管嬰兒誕生于英國，北京1988年中國內(nèi)地第一例試管嬰兒誕生于北京大學第三醫(yī)院（簡稱“北京大學第三醫(yī)院”），大學第醫(yī)目前全球約有1200萬例試管嬰兒誕生，院喬葉刀嬰兒研究我國每年約有30余萬例試管嬰兒誕生。杰院技術(shù)

　　常規(guī)體外受精技術(shù)（常規(guī)IVF）和卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)（ICSI）是士牽試管體外受精的兩種主要技術(shù)手段。與常規(guī)IVF技術(shù)精卵在體外自然結(jié)合受精相比，頭柳ICSI技術(shù)是發(fā)表直接將精子注射入卵母細胞胞漿內(nèi)進行受精的顯微技術(shù)。

　　該技術(shù)于1992年首次成功運用于臨床，最新對象為嚴重男性不育患者人群，成果使過去不能有自己遺傳后代的北京一些患者獲得了治療的機會。但是大學第醫(yī)，過去幾十年中，院喬葉刀嬰兒研究該技術(shù)被廣泛應(yīng)用于各類不孕患者的杰院技術(shù)臨床治療，目前在歐美國家的士牽試管使用率近70%，一些中東地區(qū)國家的頭柳使用率甚至高達90%以上，存在ICSI技術(shù)過度使用問題。

　　我國由于對各項輔助生殖技術(shù)使用適應(yīng)證的規(guī)范管理，ICSI使用率約占40%左右——遠低于歐美等國家，但實際臨床治療成功率相當。多年來，導致使用率如此懸殊的關(guān)鍵問題始終集中在：臨床治療中，如果不使用ICSI技術(shù)，非嚴重男性因素也就是輕中度少弱精患者，會不會降低受精率，乃至影響治療的成功率？反之，ICSI的擴大使用是否會影響子代安全性？這些正是引起醫(yī)生擔心、患者不放心的關(guān)鍵所在。

　　針對這一重要的臨床問題，北京大學第三醫(yī)院喬杰院士聯(lián)手浙江大學黃荷鳳院士，牽頭在全國8個省份、10家生殖醫(yī)學中心開展了一項多中心、開放、隨機對照試驗，比較常規(guī)IVF技術(shù)和ICSI技術(shù)在非嚴重男性不育患者中的治療效果。

　　研究結(jié)果證實：在非嚴重男性因素不育患者中，與常規(guī)IVF技術(shù)相比，ICSI技術(shù)不能提高第一次移植后的活產(chǎn)率，獲得的可利用胚胎數(shù)較少、移植率較低，而且后續(xù)觀察到的累積活產(chǎn)率也相對較低。

　　相關(guān)研究成果于2024年2月5日在《柳葉刀》（The Lancet）在線發(fā)表。

　　論文封面截圖

　　試驗信息

　　本研究共招募并納入2329對不孕夫婦，均為第1或2次接受體外受精治療周期的非嚴重男性不育患者，排除了接受供精或捐卵者、前次體外受精治療周期中受精率低（≤25%）的患者、接受植入前遺傳學診斷的患者以及其它禁忌癥患者，采用按中心分層、區(qū)組隨機化的方法，在知情同意的原則下，將研究對象隨機分配到常規(guī)IVF治療組（1154對夫婦）和ICSI治療組（1175對夫婦）。主要結(jié)局指標是第一次移植后的活產(chǎn)率，次要結(jié)局指標包括：受精率、受精失敗率、移植率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重率等，并持續(xù)隨訪了兩組人群的累積活產(chǎn)率等結(jié)局情況。

　　研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICSI治療組和常規(guī)IVF治療組的第一次移植后活產(chǎn)率分別為33.8%和36.6%，兩組之間差異無顯著性（aRR="0.92，95% CI: 0.83~1.03）。

　　兩組之間在次要結(jié)局指標上的比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與常規(guī)IVF治療組相比，ICSI治療組的D3可利用胚胎數(shù)較少、移植率較低；在受精率、受精失敗率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重率等其它次要結(jié)局指標上，兩組之間差異均無顯著性。

　　此外，研究團隊還隨訪了本次體外受精治療周期的后續(xù)移植及妊娠情況（即：使用本次常規(guī)IVF或ICSI獲得的剩余胚胎進行多次移植），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在隨機后12個月內(nèi)進行胚胎移植的所有研究對象中，ICSI治療組的累積活產(chǎn)率（44.5%）低于常規(guī)IVF治療組（50.9%）[aRR="0.88，95% CI: 0.81~0.96]；持續(xù)隨訪觀察至2023年8月31日，ICSI治療組的累積活產(chǎn)率（46.7%）仍低于常規(guī)IVF治療組（52.6%）[aRR="0.89，95% CI: 0.82~0.97]。生存分析結(jié)果也證實了一致的研究結(jié)論。

　　在意向治療人群中，常規(guī)IVF治療組與ICSI治療組的累積活產(chǎn)率比較

　　國際上ICSI技術(shù)在不孕治療中廣泛使用，主要是考慮到ICSI可能會提高受精率、降低完全受精失敗的發(fā)生風險，希望能增加可移植胚胎數(shù)量，從而提高獲得活產(chǎn)兒的機會。然而，既往兩項多中心隨機試驗（Bhattacharya S, et al, Lancet, 2001；Dang VQ, et al, Lancet, 2021）證實，在非男性因素的不孕夫婦人群中，與常規(guī)IVF技術(shù)相比，ICSI技術(shù)并不能提高移植率或活產(chǎn)率。

　　本研究更進一步地聚焦于非嚴重男性因素的不孕夫婦人群，證實了ICSI技術(shù)并不能提高第一次移植后的活產(chǎn)率，且由于獲得的可利用胚胎數(shù)相對少，整個體外受精周期的累積活產(chǎn)率也稍低于常規(guī)IVF組。此外，與常規(guī)IVF技術(shù)相比，ICSI技術(shù)需要通過顯微操作技術(shù)將精子注射到卵母細胞胞漿內(nèi)，繞過了精卵結(jié)合的自然選擇過程，實驗室操作過程相對復雜，治療費用也相對較高。

　　因此，無論從有效性、安全性或經(jīng)濟性的角度考慮，常規(guī)IVF技術(shù)都應(yīng)被推薦為治療非嚴重男性不育患者的最佳選擇方案。

　　該項最新研究結(jié)果將為國際指南提供最佳循證依據(jù)，進一步規(guī)范ICSI技術(shù)的適應(yīng)證，避免ICSI技術(shù)濫用，提高輔助生殖技術(shù)的規(guī)范性和安全性，降低不孕治療費用，有助于讓更多的不孕夫婦和家庭受益。

　　亮點評論：

　　The Lancet同期邀請巴西坎皮納斯Androfert生殖中心Sandro C. Esteves教授及丹麥奧胡斯大學斯基沃市醫(yī)院生殖中心生殖內(nèi)分泌專家Peter Humaidan教授撰寫1篇述評（Comment）對本研究結(jié)果進行深度解讀。

　　述評指出，該研究通過開展一項大規(guī)模、多中心隨機對照試驗，為生殖醫(yī)學從業(yè)人員在治療非嚴重男性不育癥領(lǐng)域提供了“一級（Level 1）證據(jù)”（注：即證據(jù)級別最高，可強烈推薦給所有臨床人員）。同時也指出，隨著新興技術(shù)的快速發(fā)展，目前全球廣泛采納、世界衛(wèi)生組織推薦的常規(guī)精液分析方法和男性不育癥評估有待進一步革新，還需考慮精子DNA或表觀遺傳缺陷、內(nèi)分泌參數(shù)、生活方式、環(huán)境暴露、藥物和解剖學病理等因素。

　　北京大學第三醫(yī)院國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學研究中心王媛媛副研究員、李蓉教授、楊蕊主任醫(yī)師、鄭丹妮博士、臨床流行病學研究中心曾琳副研究員為該論文的共同第一作者，喬杰、浙江大學生殖遺傳教育部重點實驗室黃荷鳳院士為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金基礎(chǔ)科學中心項目、國家重點研發(fā)計劃、北京市科委和北京大學第三醫(yī)院臨床重點項目的資助。

　　參與本研究的10家頗具代表性的生殖醫(yī)學中心來自北京大學第三醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院、中山大學第六醫(yī)院、上海交大附屬國際和平婦幼保健院、廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院、北京市海淀區(qū)婦幼保健院。

　　文獻信息

　　Yuanyuan Wang*, Rong Li*, Rui Yang*, Danni Zheng*, Lin Zeng*, Ying Lian, Yimin Zhu, Junli Zhao, Xiaoyan Liang, Wen Li, Jianqiao Liu, Li Tang, Yunxia Cao, Guimin Hao, Huichun Wang, Hua Zhang, Rui Wang, Ben W Mol, Hefeng Huang?, Jie Qiao?. Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02416-9

　　Sandro C Esteves, Peter Humaidan. Conventional in-vitro fertilisation versus intracytoplasmic sperm injection for male infertility. The Lancet, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02583-7

　　原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/fulltext